|
|
Vyšetření polymorfismů v genu CYP1A2 a jejich klinický význam
KRŮČKOVÁ, Dominika
Bakalářská práce s názvem Vyšetření polymorfismů v genu CYP1A2 a jejich klinický význam se zabývá polymorfismy v genu CYP1A2 a jejich přínosem především pro farmakogenetiku. Gen CYP1A2 je lokalizován na chromozomu 15 a jeho velikost je přibližně 7,8 kb. CYP1A2 kóduje jeden z enzymů cytochromu P450. Enzym CYP1A2 patří k nejvýznamnějším enzymům podílejících se na metabolismu různých druhů léčiv jako jsou antipsychotika, léčiva užívaná při léčbě nádorových onemocnění nebo anestetika. Dále se podílí na metabolismu řady prokarcinogenních a karcinogenních látek, ale také látek endogenních například melatonin nebo estrogen. Polymorfismy, které mohou být v genu přítomny částečně odpovídají za rozdílné reakce na léčiva. Kromě genetických polymorfismů se na interindividuální variabilitě podílejí i negenetické faktory například kouření nebo užívání hormonální antikoncepce.
|
|
|
Analýza vybraných genových polymorfismů a její význam pro individualizovanou farmakoterapii
ŘEŽÁBKOVÁ, Kristina
This thesis deals with the metabolism of xenobiotics and the fact that it may be influenced by genetic polymorphisms in pharmacogens. In the experimental part, samples of volunteers and patients were tested by several methods of molecular biology detecting these polymorphisms and the results were interpreted and compared on the basis of available studies. Furthermore, the work highlights methods that would lead to successful individualized pharmacotherapy in similar clinical trials.
|
|
|
Vybrané aspekty léčby metotrexátem u pacientů s revmatoidní artritidou
Hloch, Karel ; Pávek, Petr (vedoucí práce) ; Souček, Miroslav (oponent) ; Tomčík, Michal (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra sociální a klinické farmacie Kandidát: Mgr. Karel Hloch Školitel: prof. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D.; doc. MUDr. Tomáš Soukup (konzultant), Ph.D.; PharmDr. Martin Doseděl, Ph.D. (konzultant) Název disertační práce: Vybrané aspekty léčby metotrexátem u pacientů s revmatoidní artritidou Úvod a cíle Revmatoidní artritida (RA) je autoimunitní onemocnění spojené s chronickým zánětem kloubů, které způsobuje jejich otok a bolest. Prevalence tohoto onemocnění je v obecné populaci přibližně 1 %. Vyšší morbidita a úmrtnost u pacientů s RA je spojena se zvýšenou zánětlivou aktivitou související s kardiovaskulárními onemocněními (KVO). Metotrexát (MTX), léčivo s imunosupresivní aktivitou, je lékem první volby při léčbě RA. Zdá se, že jeho hlavní protizánětlivý účinek je zprostředkován zvýšeným uvolňováním purinového nukleosidu adenosinu. Stav pacientů se zánětlivými onemocněními je ovlivněn aktivací adenosinových receptorů A2a a A3. Vysoká spotřeba kofeinu (antagonisty adenosinových receptorů) může proto vést ke změně účinnosti léčby MTX. 1) Cílem první, retrospektivně-prospektivní, observační, průřezové studie bylo zjistit, zda pacienti s RA, kteří nebyli léčeni MTX (skupina MTX 0) v čase zařazení do studie, byli ve vyšším riziku KVO než...
|
|
|
Studium interakcí vybraných anthokyanidinů s farnesoidním X receptorem
Jeřábková, Jana ; Pávek, Petr (vedoucí práce) ; Martin, Jan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Jana Jeřábková Školitel: Doc. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Název diplomové práce: Studium interakcí vybraných anthokyanidinů s farnesoidním X receptorem Lidský farnesoidní X receptor (FXR) patří do superrodiny nukleárních receptorů, které vystupují jako ligandy-aktivované transkripční faktory. FXR se váže do specifických regulačních oblastí DNA a spouští expresi řady cílových genů. Tyto regulované geny se účastní metabolismu a transportu žlučových kyselin, udržení homeostázy krevních lipidů, lipoproteinů, glukózy a dále se podílí na udržení střevní bakteriální rovnováhy, hepatoprotekci a regeneraci jater. V popředí zájmu současných studií je testování řady ligandů FXR pro léčbu a prevenci mnoha onemocnění jako je cholestáza, onemocnění cholesterolovými žlučovými kameny, steatohepatitida, dyslipidémie, ateroskleróza, diabetes mellitus 2. typu, metabolický syndrom, rakovina jater a další formy rakoviny, např. karcinom prsu. My jsme se v této experimentální diplomové práci zaměřili na testování potenciálních ligandů lidského farnesoidního X receptoru ze skupiny přírodních rostlinných barviv anthokyanidinů (cyanidin, delfinidin, malvidin, pelargonidin, peonidin a petunidin) za použití lidské...
|
|
|
Vybrané aspekty léčby metotrexátem u pacientů s revmatoidní artritidou
Hloch, Karel ; Pávek, Petr (vedoucí práce) ; Souček, Miroslav (oponent) ; Tomčík, Michal (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra sociální a klinické farmacie Kandidát: Mgr. Karel Hloch Školitel: prof. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D.; doc. MUDr. Tomáš Soukup (konzultant), Ph.D.; PharmDr. Martin Doseděl, Ph.D. (konzultant) Název disertační práce: Vybrané aspekty léčby metotrexátem u pacientů s revmatoidní artritidou Úvod a cíle Revmatoidní artritida (RA) je autoimunitní onemocnění spojené s chronickým zánětem kloubů, které způsobuje jejich otok a bolest. Prevalence tohoto onemocnění je v obecné populaci přibližně 1 %. Vyšší morbidita a úmrtnost u pacientů s RA je spojena se zvýšenou zánětlivou aktivitou související s kardiovaskulárními onemocněními (KVO). Metotrexát (MTX), léčivo s imunosupresivní aktivitou, je lékem první volby při léčbě RA. Zdá se, že jeho hlavní protizánětlivý účinek je zprostředkován zvýšeným uvolňováním purinového nukleosidu adenosinu. Stav pacientů se zánětlivými onemocněními je ovlivněn aktivací adenosinových receptorů A2a a A3. Vysoká spotřeba kofeinu (antagonisty adenosinových receptorů) může proto vést ke změně účinnosti léčby MTX. 1) Cílem první, retrospektivně-prospektivní, observační, průřezové studie bylo zjistit, zda pacienti s RA, kteří nebyli léčeni MTX (skupina MTX 0) v čase zařazení do studie, byli ve vyšším riziku KVO než...
|
|
|
Farmakogenetika perorálních antidiabetik
Sichingerová, Ema ; Šeda, Ondřej (vedoucí práce) ; Včelák, Josef (oponent)
Diabetes mellitus je souhrnný název pro chronická metabolická onemocnění vyznačující se dlouhodobou hyperglykémií. Výskyt diabetu mellitu 2. typu celosvětově stoupá, v posledních letech s převládajícím charakterem globální epidemie. Léčba diabetu je realizována mimo jiné perorálními antidiabetiky, jejichž funkce a výskyt nežádoucích účinků mohou být ovlivněny i genetickými faktory. Takovými interakcemi se zabývá obor na pomezí farmakologie a genetiky, farmakogenetika. Farmakogenetické znalosti pomáhají ve vývoji léčiv a prohlubují pochopení fyziologických příčin onemocnění s důrazem na individualitu pacienta. Cílem této práce je shrnout dosud popsané farmakogenetické interakce nejčastěji používaných perorálních antidiabetik a mechanismy jejich účinků. Klíčová slova: farmakogenetika, diabetes, interakce genů s prostředím, jednonukleotidové polymorfismy
|
|
|
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu
Pechandová, Kristina ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Král, Jiří (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu Úvod: Variabilita lékové odpovědi je někdy podmíněna genetickými rozdíly v metabolismu a transportu léčiv. Interindividuální rozdíly jsou často způsobeny polymorfismy, které ovlivňují biotransformační aktivitu enzymů a expresi transportérů. V disertační práci jsme věnovali pozornost cytochromu P450 izoenzymu CYP2C8 a MDR1. Nejprve jsme popsali frekvenci výskytu vybraných variantních alel CYP2C8*2, CYP2C8*3 (2 substituce v exonu 3 a 8, CYP2C8*3G416A a CYP2C8*3A1196G), CYP2C8*4, CYP2C8 P404A u zdravé české populace a variantních alel MDR1 v exonech: 26 C3435T, 21 G2677A/T, 12 C1236T a 17 T-76A. Následně jsme sledovali vliv těchto polymorfismů na působení amiodaronu u vybraného souboru pacientů. Metody: Genotyp MDR1 a CYP2C8 jsme stanovili pomocí PCR-RFLP za využití specifických restrikčních enzymů a primerů. Frekvence genotypů MDR1jsme určili u 189 zdravých dobrovolníků a CYP2C8 u 161 zdravých osob. Do sledování jsme dále zařadili 63 pacientů užívajících amiodaron déle než dva měsíce. Jejich léčbu jsme posuzovali ze záznamů lékařské dokumentace, s využitím standardních biochemických a hematologických vyšetření a záznamů EKG. Koncentrace amiodaronu a jeho metabolitu N-...
|
|
|
Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu
Buzková, Helena ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Bultas, Jan (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
44 Abstrakt Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu Úvod: Jedním z hlavních faktorů geneticky podmíněné variability v odpovědi organismu na podané léčivo je rozdílná katalytická aktivita enzymů metabolizujících léčiva, způsobená zejména genetickými polymorfismy enzymů rodiny cytochromu P450. Předkládaná disertační práce zpracovává toto téma ve dvou navazujících okruzích a to formou komentáře k vlastním originálním publikacím. Cílem první části práce je stanovit frekvenci výskytu funkčně významných variantních alel tří základních isoenzymů cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C19 v české populaci, predikovat prevalence fenotypu pomalých metabolizátorů a výsledky porovnat s údaji z jiných populací. Druhá část je zaměřena na studium vlivu CYP2C9 genotypu na hypolipidemický účinek fluvastatinu u hypercholesterolemických pacientů. Metody: Genotypizace polymorfismů byla provedena metodou PCR-RFLP. Frekvence výskytu alel CYP2D6*1, *6, *5, *4, *3 a duplikace genu byla stanovena u 233 zdravých dobrovolníků, CYP2C9*1, *2, *3 u 254 subjektů a CYP2C19*1, *2, *3 u 218 subjektů. Do prospektivní studie bez intervencí do standardních postupů hypolipidemické léčby fluvastatinem bylo zařazeno 87 pacientů z toho 48 pacientů...
|
|
|
Cytochrome P450 oxidoreductase: Structurally functional study. Molecular pathology of Antley-Bixler syndrome.
Tomková, Mária ; Martásek, Pavel (vedoucí práce) ; Mazura, Ivan (oponent) ; Králová, Jarmila (oponent)
ABSTRAKTNADPH-P450 oxidoreduktáza (POR) je membránový flavoprotein, který transportuje elektrony na široké spektrum hemoproteinů, řada z nich hraje podstatnou úlohu v metabolizmu xenobiotik a steroidů. Vzhledem k nezastupitelné roli POR v metabolismu léků je v posledních letech pozorován zvýšený zájem o analýzu genu POR, zejména v oblasti farmakogenomiky. Mutace v genu POR způsobují onemocnění, které souborně nazýváme POR deficience. Toto onemocnění se projevuje širokým spektrem fenotypových projevů sahajících od poruch steroidogenéze až po kosterní malformace známé jako Antley-Bixlerův syndrom (ABS). Cílem předložené práce je analýza genu POR u pacientů s podezřením na POR deficienci a poprvé v běžné české a židovské populaci. Analyzovali jsme 644 alel nepříbuzných českých jedinců a 1128 alel v populaci židovské, 330 alel Aškenázů, 798 alel Sefardů. Následně byl studován vliv vybraných nových genetických variant na aktivitu POR proteinu. Definovali jsme frekvence alel genu POR v obou populacích, popsali jsme 14 nových variant vedoucích k aminokyselinovým záměnám POR proteinu a prozkoumali jsme dvě z nich s cílem určit jejich vliv na aktivitu proteinu. Dostupnost struktury lidské POR umožnila modelování nově popsaných variant a popis defektu na molekulární úrovni. Analýza genu POR byla následně v laboratoři...
|
|
|
Variabilita farmakokinetiky a možnost jejího sledování.
Světlík, Svatopluk ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Čabala, Radomír (oponent) ; Paluch, Zoltán (oponent)
Úvod a cíle: Variabilita farmakokinetika je jedním ze zásadních parametrů určujících úspěch a stabilitu farmakoterapie. Hlavním cílem této práce bylo studovat variabilitu farmakokinetiky na klinické i preklinické úrovni s cílem predikovat variabilitu farmakokinetiky v cílové poppulaci. Specificky byla vybrána tři léčiva, tj. sufentanil, s poměrně úzkým terapeutickým indexem, a dále nabumeton a abirateron, obě léčiva se známou vysokou variabilitou. Metodika: Studium variability farmakokinetiky sufentanilu bylo založeno na klinických vzorcích plazmy odebraných od pacientů během operace srdce, kde sufentanil byl podáván v rámci perioperační péče. Pro stanovení koncentrací sufentanilu bylo třeba zavést analytickou metodu. U pacientů byl rovněž stanoven genotyp MDR1 a OPRM1 a vyhodnoceny případné rozdíly farmakokinetiky v rámci těchto genotypů. Obdobně pro nabumeton byla provedena klinická studie, kdy byl zdravým subjektům podán nabumeton při dvou separátních příležitostech, odebrány vzorky plazmy a stanoveny koncentrace nabumetonu a jeho aktivního metabolitu 6- methoxynaftyloctové kyseliny (6-MNA). Vypočtené farmakokinetické profily pak byly srovnány v rámci genotypů pro MDR1 a CYP2D6 a v rámci pohlaví. Konečně v případě abirateronu bylo třeba zavést neklinický model pro studium jeho nových lékových...
|
host ::
RSS.